Uno dei principali limiti della chemioterapia è la sua scarsa selettività. I farmaci antitumorali sono progettati per eliminare le cellule cancerose, ma finiscono inevitabilmente per colpire anche quelle sane, causando effetti collaterali spesso importanti. Da anni la ricerca è impegnata nello sviluppo di strategie che permettano di rendere questi trattamenti sempre più mirati. Ora un gruppo internazionale di ricercatori ha compiuto un passo significativo in questa direzione, sviluppando una nuova classe di molecole in grado di essere attivate esclusivamente attraverso la luce.

La ricerca, pubblicata sul Journal of the American Chemical Society, è il risultato della collaborazione tra il NanoBio Interface Lab dell’Università di Bologna, coordinato da Matteo Calvaresi, e il gruppo del Premio Nobel per la Chimica Ben L. Feringa dell’Università di Groningen, nei Paesi Bassi. Lo studio rappresenta un importante avanzamento nel campo della fotofarmacologia, una disciplina emergente che punta a controllare l’azione dei farmaci mediante stimoli luminosi.

L’idea alla base del lavoro è progettare molecole che rimangano inattive durante il loro percorso nell’organismo e diventino terapeuticamente efficaci soltanto quando vengono illuminate nel punto esatto in cui è presente il tumore. In questo modo sarebbe possibile limitare drasticamente l’esposizione dei tessuti sani ai farmaci e ridurre gran parte della tossicità associata ai trattamenti antitumorali.

Molti dei farmaci oggi utilizzati in oncologia agiscono intercalandosi nel DNA delle cellule tumorali. In pratica, si inseriscono tra le basi della doppia elica impedendo la replicazione del materiale genetico e bloccando così la proliferazione delle cellule maligne. Il problema è che questo meccanismo non distingue tra cellule tumorali e cellule sane, motivo per cui anche i tessuti normali possono subire danni durante la terapia.

Per superare questo limite, i ricercatori hanno progettato molecole dotate di un particolare “interruttore molecolare” chiamato diazocina. Queste strutture hanno una proprietà peculiare, cioè cambiano forma quando vengono illuminate con specifiche lunghezze d’onda della luce visibile. Nella loro configurazione iniziale le molecole non riescono a legarsi al DNA e risultano sostanzialmente inattive. Quando però vengono irradiate con la luce appropriata, modificano la propria struttura tridimensionale, acquisendo la capacità di inserirsi tra le basi del DNA e di esercitare l’effetto antitumorale.

Uno degli aspetti più interessanti della nuova tecnologia è che il processo è completamente reversibile. Variando la lunghezza d’onda della luce, le molecole possono essere riportate allo stato inattivo senza perdere efficacia anche dopo numerosi cicli di attivazione e disattivazione. Si tratta di un controllo estremamente preciso, sia dal punto di vista spaziale sia temporale, che permette teoricamente di decidere dove e quando il farmaco debba entrare in azione.

Per ottenere questo risultato, il gruppo dell’Università di Bologna ha studiato attentamente la struttura dei farmaci chemioterapici già esistenti, individuando le caratteristiche necessarie affinché una molecola possa inserirsi nel DNA. A questa struttura è stato poi integrato il nuovo interruttore fotosensibile. Successivamente il gruppo guidato da Ben L. Feringa, Premio Nobel per la Chimica nel 2016 per i suoi studi sulle macchine molecolari, ha sintetizzato le nuove molecole e ne ha verificato sperimentalmente il comportamento.

I test hanno confermato il funzionamento del sistema. Le molecole risultano innocue quando rimangono al buio, ma una volta illuminate con la corretta lunghezza d’onda cambiano conformazione, si legano al DNA delle cellule tumorali e ne provocano la morte. Si tratta di una dimostrazione sperimentale particolarmente importante perché conferma la possibilità di controllare in modo reversibile un processo biologico fondamentale utilizzando semplicemente la luce.

Questa strategia si inserisce nel più ampio sviluppo della fotofarmacologia, una disciplina che negli ultimi anni sta attirando un interesse crescente. A differenza delle terapie fotodinamiche già utilizzate in alcuni tumori, che sfruttano la luce per attivare sostanze in grado di produrre specie chimiche tossiche, la fotofarmacologia agisce direttamente sul farmaco stesso, modificandone l’attività attraverso un cambiamento strutturale reversibile. Questo approccio offre un livello di controllo molto più raffinato e potrebbe consentire trattamenti estremamente selettivi.

Secondo Matteo Calvaresi, coordinatore della ricerca, il risultato dimostra che è possibile immaginare una nuova generazione di chemioterapici in grado di attivarsi soltanto nel tessuto malato. Un obiettivo che, se raggiunto, potrebbe aumentare significativamente l’efficacia delle terapie riducendo allo stesso tempo gli effetti indesiderati che oggi limitano molti trattamenti oncologici. Naturalmente il percorso verso l’applicazione clinica è ancora lungo. Saranno necessari ulteriori studi per verificarne la sicurezza, l’efficacia nei modelli animali e, successivamente, nell’uomo. Tuttavia, il principio dimostrato da questo lavoro rappresenta una delle prove più convincenti delle potenzialità della fotofarmacologia.

La ricerca è stata sostenuta dalla Fondazione AIRC attraverso il progetto NanoPhage, sviluppato presso il NanoBio Interface Lab dell’Università di Bologna. L’obiettivo del progetto è sviluppare strategie terapeutiche innovative basate sull’attivazione selettiva dei farmaci mediante luce o ultrasuoni, così da colpire il tumore con la massima precisione e preservare i tessuti sani.

In un futuro non troppo lontano, il trattamento di alcune forme di cancro potrebbe, quindi, non dipendere più soltanto dal farmaco utilizzato, ma anche dalla capacità di accenderlo esattamente nel momento e nel luogo in cui serve.