Una rara e grave forma di epilessia infantile potrebbe essere più vicina a una terapia mirata. Un nuovo studio internazionale coordinato dal Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr) ha identificato i meccanismi molecolari alla base della DEE85, un’encefalopatia epilettica dello sviluppo che colpisce i bambini nei primi mesi di vita. I risultati, pubblicati sulla rivista Epilepsia, aprono prospettive concrete per la medicina di precisione in un ambito in cui le opzioni terapeutiche sono oggi estremamente limitate.

La DEE85 è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene SMC1A, fondamentale per il corretto funzionamento della coesina, un complesso proteico che regola l’organizzazione del DNA e l’espressione dei geni. I bambini affetti da questa patologia presentano crisi epilettiche precoci, spesso resistenti ai farmaci, accompagnate da una grave disabilità intellettiva e da importanti difficoltà nello sviluppo.

Per comprendere meglio cosa accade a livello cellulare, i ricercatori degli istituti Cnr-Itb e Cnr-Ibpm hanno analizzato il profilo trascrittomico di cellule derivate da pazienti, ovvero l’insieme dei geni attivi o silenziati. Questo approccio ha permesso di osservare come diverse tipologie di mutazioni nel gene SMC1A producano effetti distinti.

In particolare, le mutazioni che interrompono prematuramente la produzione della proteina – causando una sorta di “stop” nella sintesi – determinano alterazioni diffuse nell’espressione genica. Al contrario, le mutazioni che modificano solo la struttura della proteina o singoli amminoacidi hanno effetti più limitati. “Ogni tipo di mutazione genera una firma molecolare distinta”, spiega Antonio Musio, coordinatore dello studio, sottolineando la complessità dei meccanismi alla base della malattia.

Questa distinzione non è solo teorica, ma ha importanti implicazioni terapeutiche. Il risultato più promettente dello studio riguarda infatti l’ataluren, una molecola già nota per la sua capacità di “ingannare” il sistema cellulare, permettendo di superare i segnali di arresto prematuro nella sintesi proteica. In altre parole, l’ataluren consente alle cellule di completare la produzione di proteine che altrimenti risulterebbero tronche e non funzionanti.

Nei modelli cellulari analizzati, il trattamento con ataluren ha dimostrato di ripristinare la produzione della proteina SMC1A nei casi in cui questa era incompleta. Non solo, la molecola è riuscita a correggere oltre la metà delle alterazioni geniche osservate e a ridurre in modo significativo l’instabilità del genoma, un fattore chiave nella progressione della malattia.

È importante sottolineare che l’efficacia dell’ataluren non è universale. Il farmaco non ha mostrato effetti nelle mutazioni che alterano il cosiddetto “frame di lettura” del gene, confermando che la sua azione è altamente specifica. Questo dato rafforza l’idea che la DEE85 non sia una singola malattia uniforme, ma un insieme di condizioni diverse che richiedono approcci terapeutici differenziati.

Secondo i ricercatori, questi risultati rappresentano un cambio di paradigma nella comprensione della patologia. La DEE85 emerge, infatti, come un disturbo della regolazione genica, legato a una disfunzione del complesso della coesina. Comprendere questa base molecolare permette di passare da una gestione puramente sintomatica – oggi centrata soprattutto sul controllo delle crisi epilettiche – a strategie che mirano direttamente ai meccanismi della malattia.

L’importanza dello studio risiede anche nel suo potenziale applicativo. L’ataluren, già oggetto di sperimentazioni in altre malattie genetiche, si configura come un candidato concreto per lo sviluppo di terapie di precisione nei pazienti con mutazioni specifiche di SMC1A. Il prossimo passo sarà tradurre questi risultati preclinici in studi clinici, per valutare sicurezza ed efficacia nei bambini.

La ricerca si inserisce in un contesto più ampio di crescente attenzione verso le malattie rare, che nel loro insieme colpiscono milioni di persone, ma spesso restano prive di trattamenti efficaci. Il progetto, infatti, è stato sostenuto dal Ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito del programma PRIN 2022, oltre che dall’Associazione Italiana SMC1A e dall’Agenzia Statale per la Ricerca spagnola. In questo scenario, approcci basati sulla comprensione fine dei meccanismi molecolari rappresentano una delle strade più promettenti.

In prospettiva, studi come questo potrebbero contribuire a trasformare radicalmente il modo in cui vengono affrontate le encefalopatie epilettiche dello sviluppo. L’obiettivo è passare da terapie generiche a interventi personalizzati, basati sul profilo genetico e molecolare di ciascun paziente.